选择性5-HT再摄取抑制剂(Serotonin Selective Re-uptake Inhibitors, SSRIs)是近年来临床上广泛应用的抗抑郁药。SSRIs的总体疗效和三环类抗抑郁药(Tricylic Antidepressant, TCAs)相当，但其安全性和耐受性均好于TCAs。良好的耐受性可以提高患者的服药依从性，这对疾病慢性且易复发，需要长期服药的抑郁障碍患者来说尤为重要。SSRIs这些优于TCAs的特点已是其成为抑郁障碍治疗中的一线药物。SSRIs主要有5种药物，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。这5种药物的药理作用机制总体上是相似的，但每种药物的结构、药效动力学、药代动力学等均不尽相同。其中帕罗西汀是阻断5-HT回收能力最强的SSRIs，西酞普兰则对5-HT再摄取选择性最高。前者可谓“经典”的SSRIs，于1991年在美国《药物》杂志上报道可用于治疗抑郁障碍；相对地后者则是该类药物中的“新秀”，于1998年12月在美国上市，1999年进入中国。近年来的大量研究发现，帕罗西汀与西酞普兰在临床应用上各有千秋，现就两者在某些特殊抑郁障碍或焦虑障碍的应用、不良反应、停药综合症和药物经济学等方面的比较综述如下。 输入 “paroxetine，citalopram，depression，anxiety，comorbidity”等相关主题词，系统检索Ovid MEDLINE(R) 、EMBASE 和PsycINFO （1991-2006年）等数据库，对相关文献进行摘要判读，并对不同数据库内的相同文献进行剔重统计。三个文献数据库中，1991—2006年度 帕罗西汀有关治疗抑郁/焦虑共病文献总量达到2400余篇，自2000年至今帕罗西汀相关文献总量为1181篇，西酞普兰为806篇。自1991年以来，就整体而言，两种药物相关文献均呈逐年递增趋势，且帕罗西汀比西酞普兰的递增趋势更显著。另外，作者还检索、参阅了相关中文文献，因数量较少和质量不高，未做系统分析，仅参考录用数篇。

1  老年性抑郁障碍

Ortiz 等人[4]的一项多中心随机开放试验显示治疗>60岁的老年抑郁症中，西酞普兰的使用率高于帕罗西汀（分别是40.8%和24.5%）。Klysner 等人[5]进行的一项随机对照双盲试验显示，西酞普兰(20mg/d，30mg/d及40mg/d)能有效预防老年性抑郁障碍的复发，在维持期治疗48周后，西酞普兰组的复发比例为15%(9/60人)，而安慰剂组的比例高达67.2%  (41/61人)；两组的复发时间也有显著差别(P<0.0001)。Flint[6]的综述显示西酞普兰、文拉法辛与依他普仑、帕罗西汀、曲唑酮相比较，能够更加能够有效地治疗老年抑郁症。这可能与西酞普兰对5-HT1A 、5-HT2A ，多巴胺D1 和D2 ，α1、α2和β2肾上腺素能，组胺H1 ，γ2氨基丁酸(GABA) 等神经递质的受体没有亲和力或亲和力很低，不抑制CYP450酶等特点有关，故老年人对其耐受性较好。

2  抑郁障碍与焦虑障碍等共病 

Menza等人[7]首次应用西酞普兰治疗了10名有严重抑郁障碍伴焦虑的帕金森病的患者，治疗剂量不固定，治疗时间为8周，结果表明西酞普兰在显著改善抑郁症状的同时也明显改善了这些患者的焦虑症状和生活能力并具有很好的耐受性，但由于该研究是非随机化的开放试验，可能有许多非特异性因子影响其结果。在另一项开放性的研究中[8]，应用西酞普兰（平均剂量37.6mg/d）对21名焦虑/抑郁共病的患者进行治疗，12周后可以改善病人的社交焦虑障碍14/21 (66.7%)和严重抑郁障碍16/21 (76.2%) 。Baumgartner等人[9]的一项回顾性对照研究显示西酞普兰（平均剂量22.4 ±7.3 mg）对于患抑郁障碍或焦虑障碍及共病的儿童和青少年具有很好的疗效和耐受性(75%的患者CDRS-R及SCARED的减分值>50%，不良反应轻微)。

3  消化系统和心血管系统疾病伴发抑郁症状

Maurel等人[10]比较了氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明治疗嗜酒的腹主动脉压缩（CAA）大鼠的疗效，氟西汀治疗的特异性最好，西酞普兰和氟伏沙明次之，帕罗西汀为非特异性。Fusa等人[11]系统性分析了相关文章后指出，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，尤其是西酞普兰和米氮平是治疗心脏移植手术后伴发的抑郁症的最佳选择，但仍需进一步的随即对照研究来证实。俄罗斯的一项临床研究[12]用西酞普兰（20mg/d）治疗20名心肌梗死后抑郁的患者（平均年龄54.4±2.5岁），用药42天后86%的受试者贝克抑郁量表减分值>50%，且西酞普兰不影响血压和引起心律失常。

4  神经系统疾病伴发抑郁症状 

Muller等人[13]比较帕罗西汀和西酞普兰治疗脑损伤后的强哭、强笑，结果两者的疗效相似（剂量均为10～40mg/d，1～3天内起效），但是西酞普兰治疗组症状持续的时间较长，帕罗西汀治疗组（N＝13）有2个病人出现了恶心等不良反应；而西酞普兰治疗（N＝13）组耐受性较好，无不良反应出现。李文迁等[14]对西酞普兰治疗急性脑卒中后抑郁疗效进行了随机空白对照研究，结果表明西酞普兰治疗卒中后抑郁安全有效，且能改善12 周时的认知功能、神经功能和转归。

5  焦虑障碍 

有文章[15]指出目前应用最广泛的五种SSRIs中（帕罗西汀、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林），帕罗西汀是治疗谱最广、效果最明显的抗强迫症以及其他焦虑障碍药物。但Perna等人[16]的随机单盲对照试验显示帕罗西汀和西酞普兰治疗急性焦虑障碍具有相似的疗效（分别是84%和86%，P>0.05）和耐受性。Mundo等人[17]的随机对照研究也提示氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰治疗强迫症(OCD)的效果无明显差别。一项单盲随机对照试验显示帕罗西汀和西酞普兰治疗惊恐性障碍的效果相同，并且具有较好的耐受性；在研究结束时显示出帕罗西汀组惊恐发作缓解比例有高于西酞普兰组的趋势，惊恐发作消失的患者比例帕罗西汀为50%，西酞普兰为24%[18]。Mullins等人[19]的研究显示，应用帕罗西汀、西酞普兰治疗患抑郁症、创伤后应激、社交焦虑障碍等疾病的病人，帕罗西汀组患者首次服药后的再次取药率低于西酞普兰组患者(分别是50.99%和54.49%)。一项随机双盲对照试验显示，20 mg/d的帕罗西汀与20 mg/d的西酞普兰相比较，能够更好地增加抑郁障碍病人的睡眠效果[20]。

6  药物相互作用及不良反应等 

Landen等人[21]调查研究了帕罗西汀和西酞普兰治疗顽固性抑郁障碍时引起性功能障碍的副作用，结果显示性功能障碍与抑郁发作的持续时间有关，而与年龄，SSRIs的剂量、血浆浓度、治疗持续时间等无关；同时帕罗西汀和西酞普兰治疗时引起性功能障碍的发生率无统计学差别。Waldinger等人[22]进行的一项随机双盲对照试验显示帕罗西汀(20mg/d)与西酞普兰(20mg/d)相比较，能够明显延迟性高潮和射精的时间（帕罗西汀组为从18s到170s，西酞普兰组从21s到44s），提示可以治疗早泄。有研究表明，5名对双环类抗抑郁药齐美定有高敏反应的患者，应用帕罗西汀、西酞普兰治疗具有很好的耐受性[23]。妊娠方面，Bellantuono[24]检索了相关的15篇文献（7篇前瞻性研究，7篇回顾性研究以及1篇病例对照研究），结果显示在妊娠早期（前3个月）服用氟西汀、舍曲林、西酞普兰以及文拉法辛不会增加新生儿严重先天畸形的风险；对于帕罗西汀，近期的数据提示在妊娠早期要慎用。Rahimi等人[25]进行的Meta分析显示，SSRIs不会增加严重先天性心脏病或轻度先天畸形的风险，但是会显著增加自然流产的风险（Combined OR=1.70）。另一项前瞻性对比评价[26]显示，在妊娠晚期（后3个月）服用西酞普兰会增加新生儿的适应不良综合征(poor neonatal adaptation syndrome)的相对风险(OR:4.2，95% CI:1.71～10.26)，相关文献对其他SSRIs也有类似的评价。

7  停药综合症

Trenque等人[27]研究显示，SSRIs明显增加停药综合征的发生风险(OR: 5.05，95% CI: 3.81～6.68)，其中帕罗西汀最显著(OR: 8.47,，95% CI: 5.63-12.65)；可能与帕罗西汀的半衰期(T1/2=24小时)较短有关，具体机制尚不明确。Belloeuf等人[28]指出逐渐减药及对患者进行教育能够预防帕罗西汀的撤药综合症，如果停药综合征已经出现，可以再次服用帕罗西汀然后逐渐减药。

8  自杀风险 

    相关研究显示近年来的大量RCT研究的Meta分析提示，与安慰剂相比SSRIs在治疗的早期增加抑郁障碍患者的自杀倾向。近年来，葛兰素史克公司(GSK)围绕帕罗西汀引起成人自杀风险升高问题开展了3 项分析研究工作，其中2006年按照美国食品药品监督管理局(FDA)关于抗抑郁药与自杀风险关联性的评价方法进行的分析研究[29]，结果GSK确认对青年患者特别是重症抑郁症患者, 帕罗西汀的治疗存在自杀风险增加的可能；对患有精神疾病的成人的临床试验结果分析表明, 帕罗西汀治疗的青年患者(可能定为18～24岁)比安慰剂组呈现更高的自杀行为概率, 但差异无统计学意义；而在较大年龄的成人组(25～65岁)中,没有检测到此种风险的存在；在所有年龄段的重症抑郁障碍成年患者中,与安慰剂相比，帕罗西汀增加了自杀行为的风险, 并且具有统计学意义；然而在帕罗西汀组（11 例）有8例自杀企图患者均为青年(18～30岁)患者。 鉴于自杀事件的概率和绝对数值均较小以及Meta分析的回顾性特点, 同时自杀事件属于精神疾病本身的一个症状, 因而使得药物的影响变得模糊不清。Pedersen系统综述发现[30]应用西酞普兰的临床对照试验中，无论是治疗的开始2周内还是整个治疗过程中发生的不良事件（自杀、自伤以及自杀想法）的数量很少，与安慰剂组无显著差别；其中一项与安慰剂对照的研究表明西酞普兰能够明显减少患抑郁或焦虑以及两者共病的成人的自杀念头，但该研究的不足在于剔除了有严重自杀风险的患者。

9  药品使用满意度、药物经济学等 

一项回顾性对照研究[31]显示帕罗西汀与舍曲林和西酞普兰相比，长期坚持用药的比例分别是：帕罗西汀23.79%、舍曲林25.96%(P<0.01)以及西酞普兰26.56%(P<0.01)；换药率分别是：帕罗西汀3.55%、舍曲林3.32%(P>0.5)及西酞普兰2.78%(P<0.05)；停药率分别时：帕罗西汀72.66%、舍曲林70.72%(P<0.05)和西酞普兰70.66%(P<0.05)。Pan等人[32]对帕罗西汀、文拉法辛、西酞普兰治疗抑郁症的费用效益分析进行了随机对照研究，结果帕罗西汀的成本效果比最低（三者分别是RMB107.72元、163.14元及121.29元，药物经济学分析最佳。Sullivan等人[33]研究了SSRIs的直接成本及药物副作用对费用效应的影响，结果显示SSRIs的副作用对直接成本及治疗的费用效益有显著影响，其中艾司西酞普兰因其副作用小而成为治疗成本最低，费用效应最佳的SSRIs，占自愿支付的费用效应中的77%，其次为西酞普兰（22%）。国内的某项随机对照研究[34]表明，在氟西汀、帕罗西汀及西酞普兰这三种SSRIs中，西酞普兰的痊愈率、有效率的成本-效果比最低（三者分别是887.1元、928.5元和848.0元）。

10  小结

    大量的临床资料显示帕罗西汀与西酞普兰治疗典型抑郁障碍的疗效相当，都可用于治疗焦虑障碍（包括广泛性焦虑障碍、惊恐发作、强迫症、社交恐怖及PTSD等）。帕罗西汀的起效可能更快，在治疗惊恐发作方面的疗效相对西酞普兰更好。但西酞普兰对5-HT的选择性较帕罗西汀的强，不会干扰肾上腺素、胆碱、组胺和GABA 受体，故不良反应较少，对青少年及老年人来说耐受性更好，治疗依从性就更佳。西酞普兰不抑制CYP450酶，与其它药物的相互作用较少，故更适用于脑卒中后或心肌梗塞后的老年性抑郁及与各类躯体疾病共病的抑郁障碍。在其它不良反应及妊娠安全性方面，帕罗西汀和西酞普兰没有明显的差别，可能在妊娠早期使用西酞普兰相对比帕罗西汀安全；此外，帕罗西汀因其半衰期短，故引起的撤药综合症比西酞普兰严重。SSRIs是否会在治疗的早期增加抑郁障碍患者的自杀倾向——是一个备受争议的问题。GSK公司的研究认为，对重症抑郁症患者尤其是青年患者（18岁～24岁）, 帕罗西汀的治疗存在增加自杀风险的可能。西酞普兰在增加自杀风险方面没有足够的证据。考虑到统计学的因素及精神疾病的特殊性，目前药物对自杀风险的影响还不能确定；至少随着SSRIs适用的增加，自杀死亡率是在下降的[35]。药物经济学方面，可能因不同国家或不同地区的情况各有差异，故对帕罗西汀和西酞普兰的研究结果不尽相同；因此需根据当地情况及个体情况来选择最合适、最经济的药物。由于精神疾病的特殊性及伦理学等方面的考虑，目前大部分的研究无法做到完全的随机双盲并与安慰剂对照，故对药物临床研究造成了一定的限制，今后仍需进一步探讨。

参考文献

1.    Joyce PR. Epidemiology of mood disorder. In Gelder MG, Loez-Ibor Jr JJ, Andreasen NC. New Oxford Textbook of Psychiatry.Oxford: Oxford University Press, 2003:698-700.